incontro AIDS Vaccine Research sottocomitato

Riepilogo Sale

Discorso di apertura

L’AIDS Vaccine Research sottocommissione (AVRS) si è riunito in seduta pubblica il 22-23 maggio 2007, nella sala conferenze 2C-13 a 10401 Fernwood Drive, Bethesda, MD.

AVRS membri presentano: Eric Hunter (presidente), James Bradac (segretaria di direzione), Jay Berzofsky (ex officio), Larry Corey, Susan Buchbinder, Kevin Fisher, Barton Haynes (ex officio), Paul Johnson, Jeffrey Lifson, Margaret Liu, Juliana McElrath, Timothy Mastro (ex officio), Bonnie Mathieson (ex officio), Nelson Michael (ex officio), Gary Nabel (ex officio), Louis Picker, Jerald Sadoff, Ian Wilson. I membri non presentano: Nina Russell.

CHAVI Relazione annuale

personale Otherernment partecipanti

DAIDS HIV Vaccine programma di ricerca e design (HIVRAD)

Altoparlanti

Dr. Hunter il benvenuto ai partecipanti e ha introdotto tre nuovi membri del Sottocomitato: Kevin Fisher, Jeffrey Lifson e Louis Picker. Ha chiesto agli altri partecipanti di presentarsi (vedi elenco allegato).

Stuart Shapiro, responsabile del programma, CHAVI, descritto CHAVI come contributo del programma di vaccinazione del Global HIV Vaccine Enterprise. CHAVI tenta di affrontare le grandi questioni in sospeso con ampie coorti, saggi high-throughput, e le grandi basi di dati. CHAVI non è in concorrenza con la R01 e P01 sovvenzioni, ma piuttosto li integra.

Bart Haynes, direttore, CHAVI, ha riferito che CHAVI è ormai alla fine del 2 ° anno con 94 investigatori a 51 siti, tra cui 13 centri clinici, e di un data center centralizzato presso l’Università di Washington. Ci sono 12 i protocolli attualmente in corso, con particolare attenzione i correlati di immunità in quattro popolazioni

CHAVI attualmente si concentra su cinque domande critiche

David Goldstein ha spiegato che ci sono circa 10 milioni di varianti comuni nel genoma umano, la maggior parte dei quali polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), e alcuni di questi SNP contribuiscono alla notevole variabilità nel controllo virale che ha importanti conseguenze per l’esito di infezione da HIV (progressors rapidi, i pazienti normali, progressors lenti, e “controllori elite” che raramente progrediscono a malattia conclamata). CHAVI sta portando avanti studi di associazione dell’intero genoma per identificare le varianti genetiche associate a questi fenotipi. La genotipizzazione di oltre 550.000 SNP ha identificato due SNPs con un impatto a livello di genoma virale sul setpoint, cioè HLA complesso P5 (HCP5) e la regione HLA-C 5-prime. Il primo è collegato con HLA-B5701, che ha una associazione noto con restrizione HIV, e quest’ultima influenza i livelli di espressione di HLA-C mRNA; sia fornire un migliore controllo della replicazione dell’HIV. analisi Progressione ha confermato che questi SNP hanno un effetto significativo sul tempo per un CD4 sotto 350. Altre analisi suggeriscono che questi due SNP possono spiegare fino al 15 per cento di variazione setpoint virale.

In risposta alle domande, Goldstein ha aggiunto che ci vuole una grande coorte – circa 2.000 campioni – per identificare SNPs di interesse. La coorte per le prove vaccino della Merck è di circa 5.000, e potrebbe essere desiderabile utilizzare campioni da quel processo per questa analisi. CHAVI sta sviluppando un chip diverso per studiare le variazioni nelle popolazioni dei paesi in via di sviluppo. Entro 18 mesi, gli investigatori sperano di identificare SNPs aggiuntivi che spiegano fino al 50 per cento della differenza di valore nominale.

Joseph Sodroski ha descritto gli sforzi per trovare CHAVI epitopi proteina di superficie che sono esposte e conservate, e gli obiettivi così presenti per NAbs. HIV si è evoluta cicli variabili e altre caratteristiche che riducono al minimo l’impatto di Abs, la maggior parte dei quali sono debolmente neutralizzanti. Tuttavia, la b12 AB è potentemente neutralizzare e richiede poca variazione di entropia di legarsi al sito di legame CD4 sulla gp120 virale. Il sito di legame B12 è anche ben conservata in diversi ceppi di SHIV e HIV. Gli esperimenti hanno anche dimostrato che b12 riconosce molteplici conformazioni di HIV-1 gp120, fissandoli in una forma più stabile che è più facilmente riconosciuto e vincolato da altri NAbs. Gli sforzi futuri cercheranno analoghe strutture della superficie gp41-interattivo di gp120, così come le risposte ampiamente NAB di siero di individui sieropositivi selezionati.

In risposta alle domande, Sodroski ha detto che gli investigatori avevano guardato variazioni di epitopi b12, piuttosto che le regioni circostanti che alterano l’accesso al sito di legame. Egli ha convenuto che sarebbe utile concentrarsi più strettamente sulla struttura del virus trasmesso, che sarà probabilmente il bersaglio di un vaccino efficace.

Bart Haynes ha descritto gli sforzi per studiare le risposte Ab nelle primissime fasi di infezione acuta da HIV (AHI). Recenti ricerche hanno dimostrato che la trasmissione virale si verifica 12-21 giorni prima virale ramp-up e fino a 20 settimane prima della comparsa di NAbs autologhe. Da qui la necessità di studiare le Abs, sia neutralizzante e non neutralizzanti, che appaiono subito dopo virale ramp-up. A differenza di altre malattie virali, tuttavia, Ab risposte a HIV sono in ritardo, e gli investigatori sospettano che gli eventi virologici possono regolare le risposte Ab specifici Env. commutazione di classe è una possibilità – IgG, IgM e IgA tutti si alzano contemporaneamente (un fenomeno plausibile), ma IgM e IgA entrambi cadono, e nessuna di queste risposte primi Ab è protettivo.

Gli investigatori al momento mancano le cellule a guardare in questi eventi, ma avranno i campioni di cui hanno bisogno da CHAVI001. La loro ipotesi attuale è che l’HIV induce apoptosi una massiccia prima e durante virale ramp-up, e che le microparticelle di plasma (frammenti di cellule CD3 e T apoptosi) hanno un effetto soppressivo sulla generazione Ab, amplificando così la cascata apoptotica. Per contrastare questo effetto, ciò che è necessario è una risposta delle cellule B che arriva in ore o giorni, sia da cellule Zona B innate o marginali, che saranno in grado di prevenire o limitare l’apoptosi di massa che porta alla immunosoppressione. Gli studi attuali sono progettati per isolare complessi immunologici per determinare il repertorio immunitario, e di generare cellule B polispecifico.

In risposta alle domande, Haynes ha detto che i tempi di infezione non è conosciuta, ma sembra seguire la trasmissione da 11 a 28 giorni. Macachi sviluppano un’infezione più rapidamente di quanto gli esseri umani, ma ricevono anche un innoculus molto più grande. L’evidenza suggerisce che la necessità di NAbs è sistemica, e non nei tessuti locali, ma resta ancora molto da imparare circa la storia naturale del virus HIV e la biologia di risposta mucosale. Per esempio, c’è una differenza tra “priming apoptosi” e “apoptosi patogeni”?

George Shaw osservato che la trasmissione di HIV è un processo inefficiente che è difficile o impossibile studiare direttamente. L’alternativa è studiare Env o l’intero proteoma in un grande numero di pazienti durante i 14 a 28 giorni tra trasmissione e decollo virale. Uno studio condotto su 103 pazienti AHI da clade B, 50 di loro FASE 1 o 2, ceduta 2.590 campioni per il sequenziamento da un’unica analisi del genoma. I risultati hanno mostrato un maggior parte delle sequenze differivano da zero, uno o al massimo SNP; maggior parte dei pazienti (77 su 93) ha mostrato un singolo ceppo, ma alcuni (19) ha mostrato due ceppi e alcuni (13) hanno mostrato ceppi ricombinanti. Gli investigatori dedurre che, sorprendentemente, la Env virale è identico al virus trasmesso per 14 a 42 giorni dopo la trasmissione, che la Env trasmesso sarà ancora un obiettivo efficace al momento della viremia di punta, e che (per estensione) il consenso sequenza al picco viremia sarà identico al virus trasmesso. Un’ulteriore analisi ha mostrato che il virus trasmesso protegge V3 ma visualizza R5, che rende R5 bersaglio vaccino logico.

In risposta alle domande, Shaw ha aggiunto che l’80 per cento delle infezioni cliniche, la fonte è una sola particella virale. Le ricombinazioni osservati avvenuti nell’ospite, non nel donatore – sebbene il innoculus è fenotipicamente miscelato, infezione sé è un evento raro (dell’ordine di uno su 104 o 105) e si realizza con uno o al massimo due virioni, dopodiché non vi è poca o nessuna deriva genetica. Non ci sono due host avranno sequenze virali identici, tuttavia, dal momento che sono stati infettati da diversi virioni. replicazione dell’HIV prende 4 o 5 giorni. Sarebbe utile per replicare questo studio con SHIV. E ‘difficile trarre conclusioni più ampie, perché gli investigatori non avevano dati personali (come ad esempio i comportamenti a rischio) e spesso non sapevano il sesso del paziente da cui sono stati prelevati i campioni.

Bette Korber riferito un tentativo correlato per identificare il più recente antenato comune (MRCA) di fenotipi virus in 102 pazienti AHI primi da clade B. Anche in questo caso, 79 dei 102 pazienti erano omogeneo, con poca o nessuna diversità genetica a 17 giorni dalla trasmissione , ma i pazienti più eterogenei mostravano picchi a meno di 10 e maggiore di 100 coppie di basi differenze – una diversità che è meglio spiegato da più di un virus trasmesso. Infatti, la grande diversità dei campioni hypermutated suggerisce che hanno ricevuto un “bolo di eterogeneità” e li rende degni di ulteriore studio (c’è molto di più eterogeneità nei casi di HIV acuta). Le soluzioni di modellazione dei supercomputer Los Alamos prodotte alberi filogenetici basati sulle firme, con analisi completa del genoma per ridurre il rumore e falsi positivi e negativi. I “più forti” peptidi segnali erano in posizioni 18 e 29, con altre firme sparse. Ulteriore convalida è necessario per un secondo set di dati, e ci sono piani per replicare questo studio con C i campioni clade al fine di studiare l’evoluzione HIV.

Andrew McMichael riferito studi CHAVI di risposte delle cellule T HIV-specifici utilizzando saggi che forniscono una migliore sensibilità, pur mantenendo la specificità. Studi precedenti hanno lasciato incertezze al livello di esposizione; Questo studio ha incluso i questionari comportamentali. test sierologici per le risposte delle citochine hanno rivelato che IFN-alfa e livelli di IL15 alzano presto, mentre il TNF-alfa, IL18 e IL10 salire in seguito. risposte delle cellule T a HIV sono molto diversi da quelli di altre infezioni virali nell’uomo. Le cellule dendritiche sono attivati ​​nelle prime fasi dell’infezione, mentre le cellule natural killer (NK) sono attivati ​​circa un mese dopo il picco di viremia e 2 mesi dopo l’infezione. Il lavoro sarà ora concentrarsi su risposte a virus trasmesso, procedendo a ritroso da infezione cronica alla AHI. I risultati finora hanno dimostrato che la risposta iniziale delle cellule T CD8 è del tutto, che amplia considerevolmente tra il mese 1 e mese 6. HLA-C svolge un ruolo chiave nella risposta presto, ma le risposte delle cellule T CD4 + sono assenti. Gli investigatori ora ripetere lo studio con campioni provenienti da CHAVI001, con l’obiettivo di individuare quale tipo di risposta delle cellule T porta alla protezione.

In risposta alle domande, McMichael ha aggiunto che la qualità del campione è più di un problema con la citometria a flusso, che produce risultati migliori con campioni freschi. centri clinici CHAVI cercano di congelare i campioni entro 3 o 4 ore, e QA ha dimostrato che il 90 per cento di loro sono vitali a scongelamento. Generalmente il profilo al mese 1 è arricchito al mese 6, ma nessuno dei componenti scompare; gli investigatori sono la scansione longitudinalmente a cercare la fuga virale.

Norm Letvin recensione i risultati di diversi studi su animali condotti negli ultimi mesi, che studiano l’infezione normale, superinfezione e il vaccino vivo attenuato per SIV nei primati non umani (NHPs). Studi preliminari del ruolo di NK, cellule T CD8 + e cellule B a controllare infezione naturale rivelato che CD8 + sono persi a causa della perdita di cellule bersaglio nel tratto gastrointestinale, e che CD8 + deplezione aumentato sia il carico picco durante viremia e la successiva virale setpoint, con implicazioni negative per la sopravvivenza. Ciò indica l’importanza vitale delle cellule T CD8 + nel controllo SIV. deplezione delle cellule NK, d’altra parte, non ha alcun effetto sul carico massimo virale o setpoint virale, e deplezione di cellule B non ha alcun effetto sulla carica virale, anche se lo fa abbassare il titolo Ab. Gli investigatori sospettano che qualche risposta preesistente può essere protettivo in AHI.

Utilizzando un modello di NHP superinfezione (infettare un paziente HIV + con un secondo ceppo del virus HIV), gli investigatori hanno testato l’ipotesi che l’infezione precedente fornisce una protezione almeno parziale di un’esposizione successiva. SIV + scimmie si sono sfidati con eterologa SIV in sei esposizioni settimanali; in 12 di 14 casi, l’animale in precedenza infettati conteneva ulteriori sfide, e 2 animali li ha resistito tutto. La carica virale è aumentato dal 50 al 100 per cento, a fronte di un aumento di sette volte nella prima infezione, e non vi era alcuna correlazione con CD4 +, citochine o fattori virologico. Gli stessi animali che hanno resistito ulteriori infezioni erano anche contenute l’infezione primaria. Molto gli stessi risultati sono stati ottenuti con il vaccino vivo attenuato – successiva sfida è stata contenuta, producendo un picco virale inferiore e setpoint, ma non c’era la sterilizzazione. Questo può essere un utile modello per lo studio dei correlati dell’immunità.

Norm Letvin tornato a discutere la diversità delle wild-type geni Env, che ha gravi implicazioni per la strategia VRC di sviluppare vaccini multiclade. L’approccio gene centralizzato ingloba gran parte di questa diversità utilizzando una sequenza consenso che diminuisce la “distanza” per qualsiasi virus contemporanea. In teoria, il suo consenso “Gruppo M” – che comprende conservata funzionale, antigenica e neutralizzando epitopi – dovrebbe riconoscere più varianti e indurre più NAbs di qualsiasi singolo clade Ag. Per testare questo concetto, tre gruppi di primati non umani sono stati iniettati con sham, specifica (clade B) e le versioni di consenso del DNA primaria + vaccino spinta Ad5 / Env e poi sfidati con dieci diversi ceppi di HIV per testare l’ampiezza della reattività. mappatura Epitopo mostrato che, mentre l’immunizzazione con clade B Env provoca una risposta clade specifica-B, l’immunizzazione con il consenso Env suscita una risposta con specificità ampia cross-clade – un aumento di tre o quattro volte il numero di epitopi riconosciuti e significativamente più alto titolo Ab. studi attesa metterà alla prova l’effetto clade B contro spinta consenso e caratterizzare la risposta NAb vaccino ottenuta dopo boost.

In risposta alle domande, Letvin non poteva commentare la qualità di questa risposta immunitaria – gli investigatori avevano contato solo il numero di epitopi riconosciuti. Né poteva commentare “punti caldi” in Env il riconoscimento dei peptidi, come Nef, dal momento che gli investigatori non hanno guardato con attenzione che i dati.

Alan Fix recensione progettazione e realizzazioni del PAVE 100 protocollo, uno studio clinico di fase 2b di un vaccino a DNA-HIV Ad5 multiclade a 8.500 partecipanti mista a rischio in Africa orientale, Africa meridionale e America. L’iscrizione è iniziata nel 2003Q3 e risultati sono attesi per la fine del 2011. Gli investigatori continuano ad accumulare dati di sicurezza sul loro reggimento vaccino da HVTN-204, IAVI-V001 e USMHRP RV-172, e ad oggi non ci sono stati eventi avversi correlati al vaccino. Fix delineato i modi in cui i ricercatori hanno risposto i tre AVRs specifici commenti dal suo incontro gennaio 2007

Ulteriori cambiamenti nella realizzazione comprendono estese followup per i partecipanti infetti, un piano statistico che include l’analisi inutilità per entrambe le operazioni e l’efficacia, e un 95 per cento intervallo di confidenza di efficacia superiore al 30 per cento contro i ceppi rilevanti in ogni regione.

In risposta alle domande, Fix ha aggiunto che il protocollo sia alimentato ad avere validità in ogni regione in modo indipendente. Egli fornirà un aggiornamento per AVRS nel mese di agosto sui dati emergenti relativi alla preesistente Ad5 immunità in Africa. I membri hanno suggerito che il progetto definitivo dovrebbe includere tutte le caratteristiche che saranno necessarie per ottenere il rilascio di autorizzazioni, se il vaccino è successo.

Alan Fix tornò a riferire che diversi nuovi prodotti sono attualmente in sperimentazione clinica, comprese le nuove prove di VRC e SAAVI. I dati di efficacia di STEP sono dovute a metà del 2009, da HVTN alla fine del 2010, e da PAVE 100 alla fine del 2011.

Jim Bradac riferito il contratto e le attività di pre-clinici. In particolare, i HIV Vaccine di progettazione e di sviluppo del team non è stato sollecitato nel 2007, ma saranno resolicited nel 2008. Il database di HIV a Los Alamos è stata rinnovata, e le DAIDS-DAIT congiunte programma in immunologia delle cellule B è attualmente pendente. Il vaccino Evaluation Unit Simian (SVEUs) supporta attualmente 190 animali, con una capacità di 600-700, a sostegno di una serie di studi preliminari e comparati vaccino. Il gasdotto vaccino è relativamente pieno, con cinque candidati preclinici a causa di entrare in studi clinici nel 2007/2008 e altri tre dopo il 2008.

L’incontro incasso alle 16:30 e riconvocata la mattina seguente alle 08:30

Jim Bradac ha ricordato ai partecipanti che HIVRAD stata fondata nel 1999 per rispondere a domande importanti per la ricerca vaccino contro l’HIV e sviluppo in settori come modelli animali, la struttura immunogeno, meccanismo di azione, e lo sviluppo di vettore. Il programma fa borse di P01 per cinque anni a $ 1 a $ 2 milioni di euro / anno, di solito uno o due premi ogni anno. Un totale di 18 borse di studio sono stati assegnati; 4 sono stati completati, 12 sono attualmente attivi, e 2 nuove sovvenzioni sono state fatte nell’esercizio 2007. finanziamento complessivo ha raggiunto $ 25 milioni nel FY2007. Ha posato le seguenti questioni AVR membri a prendere in considerazione durante le presentazioni della giornata

Shiu-Lok Hu ha dato una revisione della sua collaborazione HIVRAD, che cerca di definire gli attributi di HIV che i vaccini dovrebbe essere diretto, il modo migliore per suscitare ampiamente NAbs di isolati primari, e il modo migliore per ottimizzare il “prime-boost” immunizzazione. Essa persegue questi obiettivi attraverso quattro progetti fondamentali interconnessi

In risposta alle domande, Hu ha spiegato che NHPs sono dati il ​​primo intramuscolare, spinta cutanea e la sfida rettale. I dati preliminari suggeriscono che le caratteristiche del virus trasmesso possono essere specifici per clade, con poco comuni tra cladi. Il meccanismo P01 concessione offre flessibilità logistica, ma incoraggia anche scientifica cross-talk. D’altra parte, un grande e complesso progetto come questo richiede un grande sforzo, e anche diafonia è esigente. consulenti esterni hanno consigliato il team di spostare le proprie risorse da primati non umani per conigli.

Indresh Srivastava ha descritto il suo progetto HIVRAD-finanziato, che si concentra su due attività principali

In risposta alle domande, Srivastava ha spiegato che la logica per deglycolization stato quello di determinare empiricamente che gli zuccheri stanno bloccando l’accesso ai siti di legame. L’obiettivo è quello di determinare sperimentalmente se i recettori delle chemochine saranno neutralizzare l’isolato primaria; finora, BS12 non sembra importante come E51, e ci possono essere siti più vincolanti in altre regioni.

Sean Du recensione il suo progetto HIVRAD, una collaborazione tra Scripps Research Institute e tre aziende biotecnologiche, Aldevron, Maxygen e Monogram Biosciences. Ha anche due progetti di ricerca sostenuti da due core

In risposta alle domande, Du ha detto che la tecnologia DME imita naturale evoluzione virale e ha già stato utilizzato per studiare venezuelana, orientale e virus encefalite, la dengue ed epatite B equina occidentale. Gli investigatori hanno evitato qualsiasi preferenza verso un particolare modello strutturale. L’obiettivo è quello di stabilire una base strutturale per migliorare l’immunogenicità e l’obiettivo finale è il virus trasmesso. Monogram sta attualmente lavorando su un pannello di trasmissione, ma non può essere ancora identificata da sequenze mescolate.

Paul Johnson ha spiegato che vivo attenuato SIV (LASIV) ha dimostrato di essere il vaccino più efficace nella / modello di macaco SIV, fornendo protezione contro la sterilizzazione sfida per via endovenosa, rettale e vaginale. Tuttavia, questa protezione è meno efficace contro eterologo, e protezione sembra essere dipendente dal tempo, diminuendo con attenuazione del ceppo vaccinale originale. Precedenti studi di LASIV sono stati limitati nella progettazione, analisi e potere, lasciando domande sul ruolo delle risposte NAB stimolazione Ag corso, sito di vaccinazione, e le risposte immunitarie innate nella mediazione di protezione, così come il modo per proteggere sfida eterologo. Di conseguenza, lui ei suoi collaboratori HIVRAD stanno tornando a LASIV con nuovi strumenti e tecniche schierati in tre progetti di ricerca centrali

In risposta alle domande, Johnson ha aggiunto che il suo gruppo sta coordinando il loro lavoro con altri gruppi HIVRAD così come CHAVI, GHVE ecc C’è la possibilità che la protezione può diminuire a causa di esaurimento clonale, ma ciò avrebbe richiesto 5 a 7 anni e solo può da chiarire in uno studio a lungo termine. I modelli NHP e mouse possono essere di scarsa utilità nel definire i correlati di protezione per l’uomo, ma l’enfasi dovrebbe essere sul fasi precedenti e precedenti di infezioni. Non ci sono prove di esaurimento CD4, anche se ci possono essere alcuni esaurimento CD20; non hanno fatto un esperimento esaurimento CD8.

Chris Miller ha descritto gli sforzi del suo gruppo per costruire sui risultati SIV-macaco utilizzando vivo attenuato SHIV (busta HIV, nucleo SIV) per immunizzare contro sfida SIV. Questo progetto HIVRAD ha tre progetti per raggiungere tre obiettivi specifici

I risultati fino ad oggi hanno dimostrato che, in primati non umani, il tempo della viremia di punta varia a seconda isolare e sfida. C’è un evidente beneficio per la vaccinazione, con il 90 per cento dei tessuti che presentano l’attività delle cellule T. animali immunizzati hanno una più bassa viremia picco e un setpoint inferiore, ma alcuni animali rimangono relativamente protetto. C’è poco risposta Ab in tessuti vaginali, ma la vaccinazione non indurre le cellule T CD8 + specifiche polifunzionali-Gag nel tratto genitale, insieme con il TNF-alfa, IL-2 e IFN-gamma. Risposta in PBMC è diverso da quello nel tessuto e verrà perseguito in futuro.

In risposta alle domande, Miller ha detto che saranno necessari ulteriori studi per chiarire questioni di infettività. Tuttavia, il virus che infetta non è il virus che è poi trovato nel sangue. Il progesterone sembra aumentare la protezione nelle femmine, ma ridurre la protezione nei maschi. interazioni precise tra sito di vaccinazione, percorso di sfida e livello di protezione restano da determinare. Tuttavia, la sfida per via endovenosa sembra produrre più o meno la stessa risposta come intranasale e intrarectal – una prima viremici “blip” seguito da progressione a lungo termine. sfida mesenterica è tecnicamente difficile, e Miller spera che altri gruppi cercheranno di esso.

Hildegund Ertl ha spiegato che, dopo la scoperta preesistente Ad5 immunità in grado di bloccare l’effetto di vaccini contro l’HIV sulla base del vettore Ad5 umana, i ricercatori hanno scoperto che i vaccini basati su adenovirus scimpanzé (ADC) non è stato bloccato. Di conseguenza, Ertl ed i suoi colleghi hanno ricevuto un HIVRAD concessione per sviluppare vettori ADC come vettori di immunogeni HIV. Il lavoro è stato effettuato diversi vettori – AdC68, AdC6, ADC7, e ADC1 / C5 – dimostrando che non sono interessati da preesistenti Ad5 immunità, inducono risposta delle cellule buone T negli esseri umani (ma più debole risposta delle cellule B di AD5), possono essere potenziato di indirizzare il tratto genitale, piuttosto che l’intestino, e inducono la maturazione delle cellule dendritiche più efficiente rispetto vettori Ad5. Poiché il vettore AdC persiste nell’uomo, c’è una risposta delle cellule T CD8 + ben sostenuta nel fegato, nella milza e nei muscoli. Studi comparativi hanno dimostrato che l’efficacia dipende dal regime prime-boost, ma Ad5 primo + AdC spinta fornisce una migliore risposta immunitaria di Ad5 + Ad5. I piani futuri includono una prova finale NHP per confrontare ADC7 + AdC6 contro AdC6 + ADC7, uno studio di dose-escalation fase 1 con AdC6 gag e AdC7gag, e uno studio di fase 2 prime-boost con AdC6 e ADC7 sia data due volte. Gli investigatori continuano a studiare la biologia dei vettori ADC, tra cui la replicazione-competente vs replica-difettose.

In risposta alle domande, Ertl ha detto che i ricercatori sono in grado di spiegare la persistenza dei vettori ADC. Non sembra essere dalla replica o ricombinazione, e in ogni caso è sotto le preoccupazioni livello thaternment circa.

Fred Frankel recensione gli sforzi della sua associazione HIVRAD per valutare strategie di vaccinazione per monocytogenes attenuati Listeria (LM) -vettore vaccini nei topi e NHP. Gli animali sono immunizzati per tre volte (settimane 1, 6 e 19) per via orale o per via orale primo + intramuscolare (IM) spinta, e seguiti in settimana 36. I risultati hanno mostrato che il vaccino è sicuro nelle scimmie rhesus, senza organismi vitali capannone nelle feci e nessuna diarrea. immunizzazione orale ha prodotto risposte delle cellule T, mentre orale + IM indotto Abs ma non cellule T. risposta delle cellule T complesso era debole, anche quando l’esperimento è stato ripetuto con ceppi replicazione-competenti ed espressione potenziato di LM. DNA prime + spinta LM produce una risposta immunitaria molto più grande, e non vi è alcun segno di tolleranza orale.

In risposta alle domande, Frankel ha detto che gli investigatori non hanno ancora sperimentato con vettori multigenici, anche se stanno attualmente lavorando su immunogeni tat, nef e gp120. Nei topi, LM primo + Ad5 spinta prodotto il massimo effetto vaginale, in particolare quando la spinta piuttosto che il primo è vaginale. Questo regime produce le cellule effettrici T CD8 + specifiche per gag che persistono come celle di memoria. Questi esperimenti sono stati ripetuti in NHP con gli stessi risultati, e con protezione contro sfida SIV.

David Knipe ha descritto gli sforzi del suo team per sviluppare HIVRAD ricombinante virus herpes simplex (rHSV) come vettore per il vaccino contro l’HIV e per valutare le risposte immunitarie e protezione in NHP immunizzati con rHSV. L’infezione da virus herpes simplex 2 (HSV-2) è un fattore di rischio significativo per l’acquisizione di HIV, ma la replica difettoso HSV potrebbe fornire un vettore sicura e persistente per un vaccino contro l’HIV grazie al suo alto livello di espressione genica estera e di ampio tropismo. In un primo studio, macachi Rhesus immunizzati con HSV-1 vettori che esprimono SIV env e nef non ha mostrato alcuna rilevabile SIV RNA dopo sfida rettale con SIV cinque mesi dopo l’immunizzazione. In un secondo studio, rHSV-2 contenente la mutazione D106 (sei geni immediati e precoci) esprime anche meno proteine ​​di HSV ancora mantiene elevata espressione dei transgeni SIV, inducendo una risposta immunitaria che riduce il carico virale in discussione NHP. Il prossimo studio, usando il DNA primario + rHSV spinta, ha prodotto robusti risposte cellulari anti-Gag e anti-Env e significativamente più bassi carica virale in immunizzati NHP. predittori immunitario del controllo di viremia erano grandezza di anti-SIV NAbs durante la fase di vaccino, la presenza di cellule anti-Rev T del giorno di sfida, e la rapidità di anti-Tat risposta delle cellule T dopo sfida. L’attuale studio mette a confronto quattro regimi primo + spinta di DNA e D106-rHSV-2 in sei NHP ciascuna, con due numeri primi (settimane 0 e 4) due spinte (settimane 12 e 24), e la sfida SIV alla settimana 36. I risultati preliminari parallele quelli degli studi più piccoli – le risposte immunitarie da tutti e quattro i regimi, ma il gruppo DNA + HSV ha mostrato la più alta entità della risposta immunitaria cellulare, oltre l’attività di neutralizzazione debole e l’induzione di risposte linfonodali, celle di memoria centrale T CD8 +. Resta da vedere come queste differenze di risposta immunitaria predicato il risultato dopo sfida SIV.

I partecipanti hanno espresso soddisfazione che HIVRAD sta raggiungendo i suoi obiettivi, perseguendo promettendo di ricerca in importanti aree scientifiche, e stimolando preziosi scambi di informazioni tra i ricercatori HIV. Hanno suggerito che sarebbe utile per un gruppo di ricercatori HIVRAD da presentare al AVRS ogni sei mesi, che i presentatori essere invitati ad assistere entrambi i giorni della riunione, e che la parte HIVRAD hanno un focus scientifico (ad esempio, i vaccini vivi attenuati) . In alternativa, AVRS potrebbe sponsorizzare incontri tematici centrato tra i ricercatori HIVRAD. Crosstalk tra il CHAVI e gli investigatori HIVRAD è anche auspicabile. E ‘difficile da costruire e mantenere squadre interattive; HIVRAD e altri meccanismi di finanziamento longitudinali sono di grande aiuto. Gli sponsor hanno anche bisogno di essere paziente e ragionevole – non tutti questi progetti porterà alla sperimentazione clinica, ma tutti sono preziosi.

La riunione termina alle 01:00